The currently available influenza vaccines were developed in the 1930s through the 1960s using technologies that were state-of-the art for the times. Decades of advancement in virology and immunology have provided the tools for making better vaccines against influenza virus.

Among young children, live attenuated vaccine had significantly better efficacy than inactivated vaccine. An evaluation of the risks and benefits indicates that live attenuated vaccine should be a highly effective, safe vaccine for children 12 to 59 months of age who do not have a history of asthma or wheezing.

Otherwise, MF59 adjuvanted influenza vaccine, ATIV was well tolerated in healthy young children and elderly after each of 3 doses and induced greater, longer-lasting, and broader immune responses than a nonadjuvanted trivalent inactivated influenza vaccine, TIV. The enhanced immunogenicity of the adjuvanted vaccine was most evident in very young children and for the B vaccine strain. In case of AS03 ATIV, the safety signal of increased narcolepsy diagnoses following the start of the pandemic vaccination campaign as observed in Sweden and Finland could be observed with this approach. An increase in narcolepsy diagnoses was not observed in other countries, where vaccination coverage was low in the affected age group, or did not follow influenza.

A(H1N1)pdm09 vaccination. Patient level analyses in these countries are being conducted to verify the signal in more detail.

In conclusion, current improved influenza vaccines are; in the problem target groups are children aged 6–24 months and people over 65 years old of age. Only ATIV has shown significantly greater efficacy than TIV, and its safe.

スペインかぜ以降，香港カゼ，A(H1N1)pdm09などの例をみると，新規インフルエンザ株のパンデミック後にそのまま季節性株となる事が少なくない（Fig. 1）。このような新規インフルエンザのパンデミック終息後の季節性への移行は，ワクチン開発にとって大きな意味をもつ。季節性インフルエンザワクチンは生体に十分な抗体産生を誘導しかつ毎年接種しても長期的な安全性が確保されしかも安価である事が望まれるが，一方の新型インフルエンザに対するワクチンは，十分なプライミング効果を有しかつ高い安全性をもつワクチンを迅速に生産しなくてはならないという性質が要求される。現在，ワクチン開発を巡っては，様々なテクノロジーが導入されているので，ここでは季節性インフルエンザに対するワクチン開発経緯から新型インフルエンザパンデミックの出現を見据えたワクチン開発の方向性を探りたい。

Fig. 1.

インフルエンザ流行の歴史

ここ数十年，日本のワクチン行政は特に小児ワクチン接種における過誤回避のディレンマによって萎縮している。予防接種を実施すれば一定割合の副作用が発生してしまうが，実施しなければパンデミックによる被害が拡大する。行政主導でワクチン接種を推進することは，するべきでないのにした誤り（＝副作用という作為過誤）とするべきであったのにやらなかった誤り（＝パンデミック発生という不作為過誤）という相反する作用による過誤を行政が負う事を意味し，すなわち行政への不可避の非難が噴出する宿命的な構造の上に成立している。

インフルエンザワクチンは，毎年流行が予想されるワクチン株をA型から2種類，B型から1種類選定して作製された3価のワクチン，TIV (Trivalent Inactivated Influenza Vaccine)であるが，近年はB型も山形系統とビクトリア系統の2種類の流行がみられることから，今後は4価ワクチンの製造が望まれる。

インフルエンザウイルスの感染性を失活させたものが全粒子ワクチンである。これには，生体における自然免疫受容体として作用するToll like receptor-7（以下TLR-7）のリガンドであるss-RNAが多く含まれており，これが内在性アジュバントとして作用して高い抗体価が得られる。全粒子ワクチンをエーテル処理するとRNAが除去され，現在私共が使用しているスプリットワクチンになる（Fig. 2）。スプリットワクチンはある程度インフルエンザウイルスに感作された個体には一定のブースティング作用を有するが，ナイーブな個体にはプライミングされない。すなわちスプリットワクチンは一定の基礎免疫を有する場合にはワクチン効果が期待できるものの，新規病原体あるいはそれに対してナイーブな個体には作用が期待できない可能性がある。

Fig. 2.

全粒子ワクチンとスプリットワクチン

3価ワクチンの問題点wとして，乳幼児や免疫が低下した高齢者には有効性が期待できない可能性が考えられる。そこで，乳幼児に対してはLAIV（Life Attenuated Influenza Vaccine，生ワクチン），成人同様の15 μl/HAの用量接種，アジュバント含有ワクチンが，また高齢者に対しては60 μl/HAの高用量接種，皮内接種，アジュバントワクチンがそれぞれ期待されているが，いまのところ世界的に4価ワクチンは準備されていない［1］。

小児に対する経鼻LAIVの有効性が報告されている。2004/05シーズンに6～59カ月の小児8352名に経鼻LAIVを接種したところ，TIV接種群に比較して有意なインフルエンザ抗体価の上昇が報告された［2］。この報告では，十分な安全性も報告されているが，24週未満の乳幼児への投与は重篤な喘鳴や気管支炎を誘発するリスクが高い事が示され，当該週齢へのLAIV接種は推奨されていない。

MF59およびAS03のふたつのアジュバントがよく知られている。小児に対するMF59 adjuvanted influenza vaccine (ATIV)アジュバントはTIVとの比較で抗体価においても抗体保有期間についても有意に高い有効性が示された［3］が，AS03についてはA(H1N1)pdm09パンデミック後の欧州での後ろ向き調査でナルコレプシーの副作用が問題とされている［4］が，日本においてはgrade 3以下の軽度意識障害が少数報告されているのみで欧州のようなナルコレプシー頻発の報告はない。

高齢者に対するMF59-ATIVの有効性はTIVに対して有意に高く，安全性も問題ないとされている［5］。

同じ15 μl/HAのワクチンでも，皮下・筋肉内接種に比較して皮内接種は高い抗体価が得られる事が知られている。欧米では18–64歳を対象にFluzoneが市販されている (http://www.fluzone.com/fluzone-intradermal-vaccine.cfm)。

近年のインフルエンザワクチン開発の経緯から判明した事は，接種対象者で問題になるのは6–24週齢の乳幼児，65歳以上の高齢者および慢性疾患を有する者や妊婦などのハイリスク者である。

現在，これらを対象としてTIVとの比較で有効な抗体価を得られるものはATIVしかなく，新型インフルエンザパンデミックを見据えたワクチン開発では安全かつ有効性の高いATIVの安定供給が望まれる。

• 1   Shaw  A. New technologies for new influenza vaccines. Vaccine 2012; 30(33): 4927–4933.
• 2   Belsche  RB,  Edwards  KM,  Vesikari  T,  Black  SV,  Walker  RE,  Hultquist  M,  Kemble  G,  Connor  EM; CAIV-T Comparative Efficacy Study Group. Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children. N Engl J Med 2007; 356(7): 685–696.
• 3   Vesikari  T,  Pellegrini  M,  Karvonen  A,  Groth  N,  Borkowski  A,  O’Hagan  DT,  Podda  A. Enhanced immunogenicity of seasonal influenza vaccines in young children using MF59 adjuvant. Pediatr Infect Dis J 2009; 28(7): 563–571.
• 4   Wijnans  L,  Lecomte  C,  de Vries  C,  Weibel  D,  Sammon  C,  Hviid  A,  Svanström  H,  Mølgaard-Nielsen  D,  Heijbel  H,  Dahlström  LA,  Hallgren  J,  Sparen  P,  Jennum  P,  Mosseveld  M,  Schuemie  M,  van der Maas  N,  Partinen  M,  Romio  S,  Trotta  F,  Santuccio  C,  Menna  A,  Plazzi  G,  Moghadam  KK,  Ferro  S,  Lammers  GJ,  Overeem  S,  Johansen  K,  Kramarz  P,  Bonhoeffer  J,  Sturkenboom  MC. The incidence of narcolepsy in Europe: before, during and after the influenza A(H1N1)pdm09 pandemic and vaccination campains. Vaccine 2013; 31(8): 1246–1254.
• 5   Van Buynder  PG,  Konrad  S,  Van Buynder  JL,  Brodkin  E,  Krajden  M,  Ramler  G,  Bigham  M. The comparative effectiveness of adjuvanted and unadjuvanted trivalent inactivated influenza vaccine (TIV) in the elderly. Vaccine 2013; 31(51): 6122–6128.